Homem usando computador, que mostra na tela uma imagem em tons roxos de moléculas químicas (Foto: Viktor Braga/UFC)
É na tela do computador que os pesquisadores podem ver a reação dos medicamentos estudados (Foto: Viktor Braga/UFC)
Tecnologia

Novas tecnologias para liberação de fármacos

Pesquisadores usam experimentos virtuais de simulação molecular para tentar reduzir efeitos colaterais de drogas contra o câncer

No tratamento do câncer, é comum o uso de medicamentos com fortes efeitos colaterais. Isso porque os fármacos são lançados de uma só vez no organismo, sobrecarregando-o. Uma das soluções para o problema é a liberação controlada desses medicamentos na corrente sanguínea, o que pode ser feito com as chamadas estruturas metalorgânicas (ou MOFs, da sigla em inglês).

As MOFs são cristais porosos que funcionam como armazenadoras do fármaco, atraindo-o e liberando-o lentamente no organismo. Essas estruturas metalorgânicas retêm o remédio e, assim, o que era lançado de imediato no organismo pode ser liberado em um período de até seis dias, otimizando o tratamento. As terapias de liberação controlada são especialmente importantes na medicação de crianças, uma vez que os efeitos colaterais são mais severos nelas.

É com esses cristais porosos que trabalha o Laboratório de Modelagem e Visualização 3D, do Departamento de Engenharia Química da Universidade Federal do Ceará. É na tela do computador que a relação dos remédios com as MOFs pode ser investigada de forma muito mais rápida do que nos testes em laboratório.

Por meio de softwares que reproduzem o comportamento das moléculas nos poros das MOFs, os pesquisadores estão estudando a interação destes cristais com duas drogas de largo espectro, busulfan e doxorrubicina, ambos utilizados em coquetéis contra vários tipos de câncer. O problema é que, por sua alta toxicidade, ambos provocam fortes efeitos colaterais.

Moléculas em modelagem 3D na tela do computador (Foto: Divulgação/Mardônio Lucena)

A interação da doxorrubicina e do busulfan com a MOF MIL são avaliadas por meio de softwares especializados (Foto: Divulgação/Mardônio Lucena)

No estudo, realizado em parceria com a Universidade de Montpellier, na França, o grupo utilizou uma estrutura metalorgânica desenvolvida pelo Instituto Lavoisier (MOF MIL-100) que demonstrou alta capacidade de interação com as duas substâncias. Isso significa que a organização molecular da MOF permite que ela atraia e retenha as moléculas das drogas, liberando-as paulatinamente.

O bom desempenho da MOF do Instituto Lavoisier já foi comprovado nos testes clínicos. O que os pesquisadores da UFC fazem agora é investigar como exatamente se dá essa interação e de que forma as moléculas desses remédios vão da MOF até as células do corpo.

Com isso, os pesquisadores pretendem potencializar os efeitos dessa MOF, tomando-a como referência para realizar uma busca nas centenas de outras estruturas MOFs existentes (ou screening, do inglês) para identificar novas candidatas com propriedades semelhantes ou propor o desenvolvimento de outras estruturas metalorgânicas.

FORTE INTERAÇÃO

Por meio do screening, já foi possível constatar a existência de MOFs com comportamento semelhante à MIL-100. O coordenador do laboratório, Prof. Mardônio Lucena, explica que uma MOF é formada por um agrupamento metálico (composto de átomos de ferro) e um orgânico (com átomos de carbono e hidrogênio): às vezes, a droga é atraída para a parte metálica, e outras vezes têm interatividade com a porção orgânica, garantindo que a molécula fique dentro da estrutura.

Esses pontos de atração são chamados de sítios de adsorção. “Quanto mais sítios de adsorção ela tiver, maior a probabilidade de a substância ficar lá mais tempo (presa à molécula)”, explica o Prof. Mardônio.

“Você pode mudar uma peça, aumentar, diminuir, trocar uma molécula de ligante… Com várias pe00ças, você consegue uma infinidade de possibilidades”

“Descobrimos que a MOF MIL-100, pela sua natureza particular, tem sítios  que interagem fortemente com as drogas tanto na parte orgânica como no agrupamento metálico, por isso o tempo de permanência é maior que na média das outras MOFs”, completa. É esse tempo de permanência maior que garante a liberação controlada da droga no paciente em tratamento e, com isso, a redução dos efeitos colaterais.

Com a descoberta da especificidade dessa relação com as substâncias, o objetivo do grupo agora é fazer o screening de outras unidades metalorgânicas com as mesmas características, no intuito de encontrar as que podem ser usadas na administração controlada do medicamento.

“A estrutura da MIL-100 tem afinidade  com para as duas drogas (busulfan e doxorrubicina), e isso é impressionante porque normalmente as MOF têm interações muito específicas. Quando você descobre a razão da afinidade com a droga, fica mais fácil procurar características semelhantes nas outras MOFs”, diz. Com isso, os pesquisadores acreditam que podem ganhar tempo e impulsionar o avanço em uma nova geração de medicamentos, com menos efeitos colaterais.

POSSIBILIDADES

Outra vantagem das estruturas metalorgânicas está na possibilidade de mudança de suas peças, tanto no agrupamento metálico quanto no orgânico, construindo uma MOF diferente a cada combinação. “As peneiras moleculares antigas (os armazenadores existentes anteriormente) têm uma variação de tamanho de poros limitada, com 15 ou 16 espécies diferentes. Com as MOFs, você pode gerar centenas de milhares de opções”, diz Mardônio, destacando o salto que pode ser dado dado por este tipo de conhecimento na administração de fármacos.

“A MOF é como um material de lego”, exemplifica o doutorando Daniel Gonçalves, que integra um outro projeto de pesquisa sobre o mesmo tema. “Você pode mudar uma peça, aumentar, diminuir, trocar uma molécula de ligante… Com várias peças, você consegue uma infinidade de possibilidades”, diz o estudante. Daí um dos focos do grupo ser o trabalho de screening dessa grande quantidade, até que se estabeleçam aquelas que, em testes clínicos ou químicos, possam ter a aplicação desejada.

Cinco pesquisadores posando para a foto em uma sala com vários computadores (Foto: Viktor Braga/UFC)

A equipe do laboratório trabalha em clusters: agrupamentos de computadores capazes de processar as informações de screening (Foto: Viktor Braga/UFC)

Essa versatilidade garante uma alta variedade de aplicações físico-químicas. O grupo que Daniel faz parte, por exemplo, trata do problema de estocagem de energia. O intuito é substituir tanques de gás, altamente pressurizados e, por isso, suscetíveis a explosões. Com a estocagem do gás em MOFs, pela adsorção, esse problema pode ser resolvido: a pressão, que no tanque chega a 200 atmosferas, cairia para 35 atmosferas.

Daniel explica que, inicialmente, realizou um screening com 2.900 estruturas de MOFs diferentes, apenas para descobrir qual cumpriria melhor o objetivo do grupo. Trata-se de uma quantidade tão grande que, se o estudo fosse feito fora da tela do computador, poderia durar décadas, além de gerar altos custos.

EQUIPE

O laboratório trabalha apoiado em cluster: um agrupamento de computadores que atua em conjunto para facilitar tarefas que exigem alto desempenho (como a própria visualização em 3D). Além do cluster na própria UFC, o grupo conquistou recentemente um espaço no supercomputador Santos Dumont (SDumont), localizado em Petrópolis, no Rio de Janeiro.

Além do Prof. Mardônio e de Daniel, compõem a equipe do laboratório de Engenharia Química: Pedro Felipe Gadelha Silvino, professor e doutorando; Alexandre Oliveira, doutor em Física; Rafael Gonçalves, mestrando; Paulo Graziane, doutorando e responsável pela conexão com a França; Victor Aias, professor no Instituto Federal Sul de Minas Gerais; e Hugo Peixoto Rocha, doutorando.